Multiple-Sklerose-Diagnose und Phänotypidentifizierung durch multivariate Klassifizierung von In-vivo-Metabolitenprofilen des frontalen Kortex

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 13888 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Multiple Sklerose (MS) ist eine heterogene Autoimmunerkrankung, deren Diagnose weiterhin auf der subjektiven klinischen Beurteilung einer Reihe von Tests beruht. Die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) ermöglicht den nichtinvasiven In-vivo-Nachweis mehrerer niedermolekularer Metaboliten und ist daher grundsätzlich ein vielversprechendes Mittel zur Gewinnung ausreichender Informationen für die Multiple-Sklerose-Diagnose und Subtypklassifizierung. Hier zeigen wir, dass die überwachte Klassifizierung unter Verwendung von 1H-MRS-sichtbaren, normal erscheinenden niedermolekularen Metaboliten des frontalen Kortex allein tatsächlich Personen mit progressiver MS von der Kontrollgruppe unterscheiden kann (angehaltene Validierungssensitivität 79 % und Spezifität 68 %) sowie zwischen Rückfällen und progressive MS-Phänotypen (ausgehaltene Validierungssensitivität 84 % und Spezifität 74 %). Eine Post-hoc-Bewertung zeigte den unverhältnismäßigen Beitrag von Glutamat und Glutamin zur Identifizierung des MS-Status bzw. des MS-Phänotyps. Unser Befund bestätigt, dass 1H MRS ein praktikables Mittel zur Charakterisierung des Status einer fortschreitenden Multiple-Sklerose-Erkrankung ist und ebnet den Weg für die weitere Verfeinerung dieser Methode als Hilfsmittel oder Hauptstütze der Multiple-Sklerose-Diagnostik.

Multiple Sklerose ist eine entzündliche neurodegenerative Erkrankung, die sowohl die weiße als auch die graue Substanz im Zentralnervensystem schädigt. Heterogenität im klinischen Erscheinungsbild der Multiplen Sklerose kann ihre Diagnose erschweren, die typischerweise durch eine Kombination aus symptomatischem Bericht, neurologischer Beurteilung, Magnetresonanztomographie und gelegentlich einer Lumbalpunktion erreicht wird1. Während jüngste Überarbeitungen der McDonald-Diagnosekriterien2 in Bezug auf die Magnetresonanztomographie, insbesondere T1-gewichtete Sequenzen, die lokale Anomalien in der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für injizierbares Gadolinium als Kontrastmittel zeigen können, was auf eine entzündliche Läsionsaktivität hinweist, und T2-gewichtete FLAIR-Sequenzen, die auf Läsionen hinweisen können Einige ältere Menschen haben eine verbesserte diagnostische Genauigkeit für neue Multiple-Sklerose-Fälle, die Spezifität bleibt jedoch gering3.

Die Schwierigkeit und Bedeutung einer genauen Multiple-Sklerose-Diagnose wird dadurch erschwert, dass es verschiedene Krankheitsverläufe gibt, die unterschiedlich auf die derzeit verfügbaren krankheitsmodifizierenden Therapien ansprechen. Die Mehrheit der Menschen mit Multipler Sklerose weist den rezidivierend-remittierenden Phänotyp auf, der größtenteils durch intermittierende immunologische Schübe, sogenannte Rückfälle, gekennzeichnet ist, für die das Arsenal moderner Pharmakotherapien, einschließlich monoklonaler Antikörper, Inhibitoren der Proliferation oder Migration von Immunzellen und anderer immunsuppressiver Medikamente, nachgewiesen wurde relative Wirksamkeit. Bis zu einem Drittel oder mehr dieser Personen werden jedoch zum sekundär progressiven Phänotyp übergehen, der eher durch eine stetige Neurodegeneration gekennzeichnet ist, die sich in einer kortikalen Atrophie und einem funktionellen Rückgang äußert, der weitgehend resistent gegen derzeit verfügbare Behandlungen ist1. Etwa 15 % der Patienten weisen von Anfang an einen progressiven Phänotyp mit minimalem offensichtlichem Rückfall auf, der als primär progressive Multiple Sklerose bezeichnet wird. Unsicherheit besteht nicht nur bei der Ersterkennung, sondern auch bei der phänotypischen Klassifizierung von Multipler Sklerose, insbesondere während des Übergangs von der rezidivierenden zur progressiven Manifestation, für die zuvor eine durchschnittliche Dauer der diagnostischen Unsicherheit von bis zu drei Jahren berechnet wurde4.

Trotz anhaltender Mängel der aktuellen bildgebenden Diagnostik bei der Erkennung von Multipler Sklerose sind Magnetresonanztechniken im Allgemeinen als potenzielle Diagnoseinstrumente attraktiv. Die Magnetresonanztomographie ist nichtinvasiv und sicher und erleichtert ihren wiederholten Einsatz nicht nur zur Ersterkennung des Krankheitszustands, sondern auch zur kontinuierlichen Überwachung der Behandlung und des Übergangs zwischen Phänotypen. Teilweise aus diesen Gründen wurden „fortgeschrittene“ Magnetresonanztechniken, einschließlich Magnettransferbildgebung5,6, Diffusionstensorbildgebung7 und Protonenmagnetresonanzspektroskopie8, auf ihren möglichen Einsatz bei der Prognose, dem Krankheitsverlauf oder der Diagnose von Multipler Sklerose untersucht9.

Unter diesen ist die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) einzigartig in ihrer Fähigkeit, gleichzeitig die Konzentrationen mehrerer niedermolekularer Metaboliten in einer oder mehreren interessierenden Regionen abzufragen. Dies ist besonders vorteilhaft für die Diagnose einer Krankheit wie Multipler Sklerose, die bis zu einem gewissen Grad an Reproduzierbarkeit mit Anomalien bei mehreren 1H-MRS-sichtbaren Metaboliten verbunden ist, einschließlich N-Acetylaspartat, Cholin, Myoinositol, Glutamat, Glutathion, GABA und möglicherweise häufigem 1H-MRS. MRS-Quantifizierungsreferenz Kreatin8. Es ist möglicherweise auch für die Differenzierung zwischen verschiedenen Multiple-Sklerose-Phänotypen von Vorteil, insbesondere angesichts der Tatsache, dass progressive Subtypen überwiegend kortikale Läsionen im Gegensatz zu aktiven Läsionen der weißen Substanz10 aufweisen können, wobei erstere für die herkömmliche klinische Bildgebung weitgehend unsichtbar sind11,12,13. Zwar gibt es Hinweise darauf, dass schubförmige und fortschreitende Multiple Sklerose unterschiedliche Stoffwechselsignaturen in N-Acetylaspartat der weißen Substanz und möglicherweise Kreatin sowie in N-Acetylaspartat und Inositolen der grauen Substanz aufweisen können, direkte phänotypische Vergleiche mittels Protonenspektroskopie sind jedoch nach wie vor spärlich8.

Angesichts der zuvor veröffentlichten Ergebnisse von 80 ± 13 % (Durchschnitt ± Standardabweichung der berichteten Vergleiche) Sensitivität und 63 ± 13 % Spezifität für die MS-Diagnostik, die Bildgebung und Liquoranalyse kombiniert14, entsprechen die zuvor für jeden Index empfohlenen 80 %-Schwellenwerte der Einstufung einer Maßnahme als neuartig Der diagnostische Biomarker für die Alzheimer-Krankheit15 könnte sinnvollerweise auch zur Verbesserung der Multiple-Sklerose-Diagnose eingesetzt werden. Ein großer Nachteil der derzeit eingesetzten Protonen-Magnetresonanzspektroskopie ist die typischerweise geringe Empfindlichkeit und Spezifität jedes einzelnen Metaboliten gegenüber Krankheitseffekten, und aktuell veröffentlichte Untersuchungen zeigen, dass Multiple Sklerose keine Ausnahme darstellt. Reduzierungen von N-Acetylaspartat, dem Metaboliten, der die am häufigsten berichtete Anomalie im zentralen Nervengewebe von Multipler Sklerose aufweist, werden weder zuverlässig reproduziert noch sind sie spezifisch für diese Krankheit8. Ebenso muss ein vielversprechender Befund einer diffus lokalisierten kortikalen und subkortikalen Cholinkonzentration als 100 % empfindlicher und 90 % spezifischer Biomarker für schubförmig-remittierende Multiple Sklerose in einer Kohorte von 20 Personen16 noch in einer größeren Stichprobe reproduziert werden.

Obwohl fast dreißig Jahre Forschung im Bereich der Protonen-Magnetresonanzspektroskopie nicht in der Lage waren, einen diagnostischen Einzelmolekül-Biomarker für Multiple Sklerose zu identifizieren, ist es plausibel, dass die umfangreichen multivariaten Datensätze, die diese Methode liefert, die genaue Klassifizierung von Personen nach Multiple-Sklerose-Stadium und/oder -status ermöglichen. oder Phänotyp, wenn sie mithilfe von Maßnahmen bewertet werden, die ihre inhärente Komplexität besser berücksichtigen. Rekursive Methoden zur Klassifizierung von Daten durch gleichzeitige Berücksichtigung mehrerer Variablen erfreuen sich wachsender Durchführbarkeit und daher zunehmender Beliebtheit, um Muster aufzudecken, die für herkömmliche Hypothesentests möglicherweise zu subtil und/oder komplex sind, typischerweise jeweils für eine abhängige Variable oder für eine Kombination aus höchstens zwei. zum Beispiel als Verhältnisse. Zwei der am weitesten verbreiteten Methoden zur Klassifizierung kleiner Datensätze von Multiple-Sklerose-Patienten sind Support-Vektor-Maschinen (SVM), die bei einer Vielzahl von Datentypen eingesetzt werden, um Multiple-Sklerose-Patienten von der Kontrolle zu trennen17,18,19,20,21,22, 23,24,25,26, untereinander19,27,28, künftige Nichtkonvertierte mit klinisch isoliertem Syndrom29 und Personen mit anderen neurologischen Störungen30; sowie Random-Forest-Algorithmen, die zur Trennung von Patienten aus der Kontrollgruppe18,22,25,26,31,32,33,34 und Personen mit Neuromyelitis optica31 verwendet werden. Zu den weiteren Techniken zur Klassifizierung des Multiple-Sklerose-Zustands oder -Subtyps auf der Grundlage von Nicht-MRS-Datensätzen gehörten neuronale Netze18,25,26,35,36,37,38,39 und K-nächste Nachbarn17,20,25,27,37 (KNN), Entscheidungsbäume17,18,26,40, logistische Regression17,27, Naive Bayes25 und kleinste Quadrate27 oder Maximum-Likelihood-Schätzung41. Darüber hinaus wurde eine Reihe von Klassifikatoren eingesetzt, auch bei Nicht-MRS-Daten, um die Krankheitskonversion42, den Schweregrad der Symptome43,44,45,46,47,48,49,50,51 oder den Behandlungseffekt52,53,54 zu charakterisieren oder vorherzusagen. 55 und insbesondere zur automatischen Segmentierung von MRT-sichtbaren Multiple-Sklerose-Läsionen56.

Mit einer verschachtelten Optimierungspipeline, die unter Berücksichtigung der Überlegungen entwickelt wurde, die mit einer potenziellen Überanpassung flexibler Klassifikatoren an die für 1H-MRS-Studien typischen kleinen Datensätze einhergehen, wenden wir hier eine Reihe überwachter Klassifizierungsalgorithmen an, um die Machbarkeit der Diagnose von Multipler Sklerose anhand der Protonen-Magnetresonanzspektroskopie zu untersuchen Messungen allein der Metabolitenkonzentrationen im präfrontalen Kortex (Abb. 1); Einzelheiten zur methodischen Validierung von Datenerhebungsverfahren57; die Erfassung, Verarbeitung und univariate Analyse58; und eine Proof-of-Concept-Klassifizierungsanalyse59 dieses Datensatzes wurden bereits früher berichtet. Aufgrund der geringen Freiheitsgrade, die eine kleine Anzahl von Fällen bietet, haben wir unsere diagnostische Pipeline in zwei unabhängige Probleme aufgeteilt: Erstens die Entscheidung, ob eine Person an Multipler Sklerose leidet; Zweitens muss entschieden werden, ob Personen mit Multipler Sklerose einen rezidivierend-remittierenden oder progressiven Phänotyp aufweisen. Binäre Klassifizierungen zwischen Kontrollen und jedem Phänotyp separat wurden weiterentwickelt, um die Interpretation möglicher Unterschiede in der Modellgenauigkeit zu unterstützen.

Profilierung von Metaboliten des frontalen Kortex mittels Protonen-Magnetresonanzspektroskopie bei Personen mit schubförmig-remittierender, progressiver und keiner Multiplen Sklerose. Sieben Metaboliten wurden in einem einzigen 27 cm³ großen kubischen Voxel im präfrontalen Kortex von Personen mit schubförmig-remittierender (N = 25), progressiver (N = 19) oder keiner (N = 24) Multiplen Sklerose gemessen. Einzelne Spektren farbig dargestellt; Gruppengemittelte Spektren sind schwarz dargestellt. Signale von fünf Verbindungen, darunter Gesamt-N-Acetylaspartat (tNAA: N-Acetylaspartat plus N-Acetylaspartylglutamat), Gesamtcholin (tCho: Cholin, Phosphocholin und Glycerophosphocholin), Myoinositol (mIns), Glutamat (Glu) und Glutamin (Gln) wurden über den Makromolekül-unterdrückten STimulated Echo Acquisition Mode (STEAM; Echozeit TE 10 ms, Wiederholungszeit TR 3 s, Mischzeit TM 50 ms, Inversionszeit TI 300 ms) erhalten; Glutathion (GSH) und GABA wurden durch J-Differenz-Editierung (JDE) auf einer Semi-Lokalisierung durch adiabatische selektive Refokussierungssequenz (MEGA-sLASER; TE 72 ms, TR 3 s) geschätzt. Gesamtkreatin (tCr) diente als Konzentrationsreferenz für diese sieben Metabolitenmerkmale, die in Millimolar (mM) unter der Annahme von 10 mM tCr berechnet wurden; Weitere kursiv gedruckte Metaboliten, darunter Aspartat (Asp), Ascorbat (Asc), Phosphorylethanolamin (PE), Glycin (Gly), Taurin (Taur), Scylloinositol (sIns), GSH und GABA aus STEAM sowie Glutamat, Glutamin und/ oder NAA in J-Differenz-editierten Spektren wurden bei der Spektraldatenquantifizierung für ein oder mehrere Experimente verwendet, waren jedoch nicht im Funktionsumfang des maschinellen Lernens enthalten. RR-MS schubförmig-remittierende Multiple Sklerose, P-MS progressive Multiple Sklerose, HC gesunde Kontrolle, ppm Teile pro Million, NC-Anzahl der Fälle, NF-Anzahl der Merkmale.

Analysepipelines stellten somit vier Arten der binären Klassifizierung dar. Der erste stellte unter allen verfügbaren Teilnehmern das Fehlen oder Vorliegen von Multipler Sklerose fest. Im zweiten Schritt wurde unter allen Teilnehmern mit Multipler Sklerose entschieden, ob sie den rezidivierenden oder progressiven Phänotyp aufwiesen. Außerdem wurden zwei zusätzliche Vergleiche zwischen der Kontrolle und jedem Multiple-Sklerose-Subtyp durchgeführt, um die Interpretierbarkeit der relativen Modellgenauigkeiten zu verbessern. Support Vector Machines (SVM), K-Nearest Neighbors (KNN) und quadratische Diskriminanzanalyse (QDA) wurden für einen detaillierten Bericht unter allen zum Testen verwendeten Ansätzen ausgewählt, die auf vorläufigen Validierungsgenauigkeiten in der rezidivierenden versus progressiven Frage basierten. Zu den weiteren getesteten, aber nicht verfeinerten oder gemeldeten Klassifizierungsalgorithmen gehörten Zufallswälder, Entscheidungsbäume mit Gradientenverstärkung, extrem randomisierte Bäume und logistische Regression.

Eine Reduzierung der Dimensionalität des bereits kleinen Merkmalssatzes von sieben Metaboliten (Glutamat, Glutamin, GABA, Glutathion, Gesamtcholin, Gesamt-N-Acetylaspartat und Myoinositol) wurde nicht durchgeführt, um eine Verringerung der Modellinterpretierbarkeit zu vermeiden. Die Daten wurden in Trainings- und Validierungssätze aufgeteilt, indem jeweils ein Datensatz zur Verwendung als zurückgehaltener Validierungssatz entfernt wurde, was insgesamt N1 × 2 Läufe für Daten mit der kleineren Gruppengröße N1 ergab. Für jeden Trainingssatz wurden LOOCV-Statistiken (Leave-One-Out-Cross-Validation) für die aggregierte Verwendung bei der Merkmalsauswahl und Optimierung von Trainingshyperparametern berechnet (Tabelle 1). Diese Bootstrapping-Strategie, bei der LOOCV-Genauigkeiten über mehrere Trainingssätze hinweg aggregiert wurden, wobei jedem ein zurückgehaltener Validierungssatz fehlte, schaffte ein Gleichgewicht zwischen der geringen statistischen Sicherheit, die durch die kleinen Validierungssätze Ns eines Single-Loop-Ansatzes geboten wird, und der Rechenintensität der separaten Optimierung von Merkmalen und Hyperparametern anhand einzelner Trainingssätze für jeden ausgehaltenen Validierungsfall (dh einen echten Testfall) in einem vollständig verschachtelten Ansatz. Bemerkenswert ist, dass der kleine Bereich der optimierten Parameter die Überanpassung von Hyperparametern für diese spezielle Anwendung nicht zu einem Problem machte. Die Unterabtastung verlief bei der Kreuzvalidierung ähnlich wie bei der ausgehaltenen Validierung, indem jeder der Trainingsfälle einmal entfernt wurde, um ihn als Kreuzvalidierungssatz für diesen Trainingslauf zu verwenden, mit insgesamt N2 × 2 Kreuzvalidierungen für Daten mit dem kleinere Trainingsgruppengröße N2, um den Klassenausgleich in der Population der Kreuzvalidierungssätze sicherzustellen, die für jeden Trainingslauf verwendet werden. Die Klassengrößen wurden dann ausgeglichen, nachdem die oben genannten zurückgehaltenen Validierungs- und Kreuzvalidierungssätze mithilfe der Synthetic Minority Over-Sampling Technique (SMOTE) entfernt wurden, sodass Datenpunkte in der kleineren Klasse entlang von Liniensegmenten interpoliert wurden, die jeden Fall mit einer vordefinierten Zahl verbanden seiner nächsten Nachbarn, bis die Klasse der Größe der größeren Klasse entsprach60.

Jeder Trainingssatz wurde mithilfe einer Matrix skaliert, die nur für diesen Trainingssatz berechnet wurde. Anschließend wurde dieselbe Skalierung auf den zurückgehaltenen Validierungsfall übertragen. Dies ermöglichte es jedem einzelnen Modell, die Verzerrung bei zurückgehaltenen Validierungsfällen zu minimieren und gleichzeitig die Berechnung von Populationsvalidierungssatzstatistiken durch die Einbeziehung aller Teilnehmer sowohl in Trainings- als auch in zurückgehaltenen Validierungssätzen zu ermöglichen. Optimierte Hyperparameter und Modellleistung wurden über alle Läufe für jeden Algorithmus gemittelt (Abb. 2).

Trainings-, Optimierungs- und Validierungspipeline für multivariate Klassifikatoren des Multiple-Sklerose-Zustands und -Typs anhand von Metabolitenprofilen im Frontalkortex. Die Klassifizierungspipelines stellten zwei binäre Entscheidungen dar: Die erste (A) stellte das Vorliegen von Multipler Sklerose fest, während die zweite (D) den Phänotyp charakterisierte. Zur Kontextinterpretation der Leistungsunterschiede zwischen (A) und (D) wurden auch Modelle zur Unterscheidung von schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (B) und progressiver Multipler Sklerose (C) als Kontrollmodell implementiert. Es wurde jeweils ein Datensatz zur Verwendung als Validierungssatz bereitgehalten, was insgesamt N1 × 2 Durchläufe für Daten mit der kleineren Gruppengröße N1 ergab. Die Unterabtastung verlief ähnlich für eine innere Kreuzvalidierungsschleife, die zur Hyperparameteroptimierung und Merkmalsauswahl verwendet wurde, indem jeder der Trainingsfälle einmal entfernt wurde, um als Kreuzvalidierungssatz für diesen Trainingslauf verwendet zu werden, mit insgesamt N2 × 2 Kreuzvalidierungssätzen. Validierungen für Daten mit der kleineren Trainingsgruppengröße N2, um den Klassenausgleich in der Population der Kreuzvalidierungssätze sicherzustellen, die für jeden Trainingslauf verwendet werden. Anschließend wurden die Klassengrößen mithilfe der Synthetic Minority Over-Sampling Technique (SMOTE) ausgeglichen. Jeder Trainingssatz wurde mithilfe einer Matrix skaliert, die nur für diesen Trainingssatz berechnet wurde. Anschließend wurde dieselbe Skalierung auf den zurückgehaltenen Validierungsfall übertragen. Um eine Verschlechterung der Modellinterpretierbarkeit zu vermeiden, wurde keine Dimensionsreduktion durchgeführt. Zu den getesteten Klassifizierungsalgorithmen gehörten Support-Vektor-Maschinen, K-nächste Nachbarn, quadratische Diskriminanzanalyse, Zufallswälder, Gradienten-verstärkte Entscheidungsbäume, extrem randomisierte Bäume und logistische Regression; Nur die ersten drei wurden für die Berichterstattung ausgewählt, basierend auf der Leistung, die progressive und schubförmig-remittierende Multiple Sklerose trennte. LOOCV lässt eine einmalige Kreuzvalidierung weg.

Die durchschnittliche Genauigkeit der ausgehaltenen Validierung war bei der Trennung von schubförmiger und progressiver Erkrankung (QDA 79 %, KNN 74 % und SVM 68 %) höher als bei Multipler Sklerose gegenüber der Kontrollgruppe (QDA 60 %, KNN 63 %, SVM 58 %). Die über alle drei Klassifikatoren gemittelte Genauigkeit war für Modelle, die schubförmige von progressiver Multipler Sklerose trennen, signifikant höher als für alle Multiple Sklerose von der Kontrolle (73,7 ± 5,5 % gegenüber 60,3 ± 2,5 %, t(2) = 3,82, zweiseitiger p < 0,05).

Der gleiche Trend zeigte sich auch bei höheren Genauigkeiten der angehaltenen Validierung bei progressiven Klassifikationen im Vergleich zu Kontrollklassifizierungen (QDA 68 %, KNN 74 % und SVM 74 %) als bei schubförmig-remittierenden Klassifikationen im Vergleich zu derselben Kontrolle (QDA 52 %, KNN 58 %, und SVM 52 %), was eine mittlere Differenz ergab, die trotz einer kleinen Stichprobengröße von 3 Klassifikatoren ebenfalls den Schwellenwert für statistische Signifikanz überschritt (72,0 ± 3,5 % gegenüber 54,0 ± 3,5 %, t(2) = 6,30, zweiseitiger p < 0,01). ) (Abb. 3, 4; Tabelle 2).

Verwirrungsmatrizen für die leistungsstärkste Pipeline in jeder binären Klassifizierung. Die quadratische Diskriminanzanalyse (QDA) erwies sich bei allen vier Fragen als leistungsstärkster Klassifizierungsalgorithmus nach Fläche unter der Receiver-Operating-Charakteristik, mit höherer Validierungssensitivität und Spezifität für die Klassifizierung progressiver Patienten als schubförmig-remittierender oder aller Multiple-Sklerose-Patienten zusammengenommen. trotz einer kleineren Gruppengröße (progressive N = 19 versus rezidivierend-remittierende N = 25 oder Kontroll-N = 24). LOOCV lässt eine einmalige Kreuzvalidierung weg.

ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) für Klassifizierungskreuzvalidierung und Validierungsleistung nach Frage. Die quadratische Diskriminanzanalyse (QDA) erwies sich für alle vier Fragen als flächenmäßig leistungsstärkster Klassifizierungsalgorithmus unter der Empfängerbetriebscharakteristik. Während visuell klar ist, dass die auf Metaboliten basierenden Klassifizierungen zwischen Kontrollpersonen und Patienten mit multipler Sklerose oder zwischen Kontrollen und Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose nur eine geringfügig bessere Leistung als der Zufall zeigten, zeigten die ROC-Kurven eine deutlich erhöhte Konvexität bei Fragen, die die Klassifizierung progressiver Multipler Sklerose betrafen Insbesondere bei Patienten mit Sklerose spiegelt sich dies auch in einer höheren Sensitivität und Spezifität wider, wie in Abb. 3 dargestellt. Multiple-Sklerose-Gruppen werden in allen Diagrammen als positiv definiert. Bei der Frage „schubförmig-remittierend versus progredient“ wird ein positives Ergebnis als schubförmig-remittierende Multiple Sklerose definiert. LOOCV: einmalige Kreuzvalidierung weglassen.

Die quadratische Diskriminanzanalyse ergab die höchste Klassifizierungsgenauigkeit für die Identifizierung progressiver Multipler Sklerose im Unterschied zu schubförmig-remittierender (durchgehaltene Validierungsgenauigkeit 79 %; Sensitivität 84 %, Spezifität 74 %; Fläche unter der Receiver Operating Characteristic oder AUROC 0,86). aus der Kontrolle (angehaltene Validierungsgenauigkeit 68 %; Sensitivität 58 %, Spezifität 79 %; AUROC 0,83). K-Nearest Neighbors zeigten bei seinen leistungsstärksten Anwendungen eine etwas schlechtere Leistung als QDA und unterschieden zwischen progressiver und rezidivierender Multipler Sklerose (angehaltene Validierungsgenauigkeit 74 %; Sensitivität 68 %, Spezifität 78 %; AUROC 0,78) und von der Kontrolle (angehalten). Validierungsgenauigkeit 74 %; Sensitivität 95 %, Spezifität 53 %; AUROC 0,72). Im Gegensatz dazu erreichten Support-Vektor-Maschinen bei keiner Frage eine Sensitivität oder Spezifität von 80 %, obwohl die Gesamtgenauigkeit für die Klassifizierung von progressiver Multipler Sklerose im Vergleich zu schubförmig-remittierender Erkrankung (ausbleibende Validierungsgenauigkeit 68 %; Sensitivität 68 %, Spezifität 68 %) ausfiel. ; AUROC 0,68) und Kontrolle (durchgehaltene Validierungsgenauigkeit 74 %; Sensitivität 79 %, Spezifität 68 %; AUROC 0,77) übertrafen immer noch die der beiden anderen Klassifizierungen (Tabelle 2).

Das Gesamtcholin zählte zu den drei wichtigsten Merkmalen für alle progressiven versus rezidivierenden Modelle, jedoch nicht für die Kontrollmodelle versus multiple Sklerose. Das Gesamtcholin war auch das wichtigste Merkmal zur Unterscheidung zwischen Progression und Kontrolle im QDA, während es bei keinem Modell zur Unterscheidung zwischen Rückfall und Kontrolle unter den ersten drei war. In ähnlicher Weise gehörten Glutamin und Glutathion zu den drei wichtigsten Merkmalen für zwei der drei progressiven versus rezidivierenden Modelle, aber nur eines (Glutamin) oder keines (Glutathion) unterschieden Multiple Sklerose von der Kontrollgruppe. Darüber hinaus gehörte GABA zu den drei wichtigsten Merkmalen für zwei von drei Modellen, die progressive MS von der Kontrollgruppe unterscheiden, aber keines, das schubförmig remittierende MS von der Kontrollgruppe unterscheidet.

Umgekehrt zählten zwei Metaboliten (Myoinositol und Glutamat) zu den drei wichtigsten erhaltenen Merkmalen für alle drei Kontroll- versus Multiple-Sklerose-Modelle, jedoch nur eines (Myoinositol) oder keines (Glutamat) für die progressiven versus rezidivierenden Modelle. Sowohl Myoinositol als auch Glutamat wurden jeweils auch zu den drei wichtigsten Merkmalen für mindestens fünf von sechs (Myoinositol) oder alle sechs (Glutamat) Modelle gezählt, die jeden Multiple-Sklerose-Subtyp von der Kontrolle unterscheiden (Tabelle 3).

Wir haben Beweise dafür vorgelegt, dass Personen mit progressiver Multipler Sklerose allein auf der Grundlage der Metabolitenkonzentrationen im Frontalkortex, einschließlich Glutamat, Glutamin, Glutathion, GABA, N-Acetylaspartat und Cholin, genau von Personen mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose ohne Multiple Sklerose unterschieden werden können und Myoinositol, gemessen durch Protonen-Magnetresonanzspektroskopie bei 7 T. Im Gegensatz dazu unterstützten dieselben Daten keine genaue Trennung von der Kontrolle der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose oder beider Subtypen der Multiplen Sklerose, die in einer einzigen Klassifizierung zusammengefasst wurden. Dieser Befund unterstreicht das Potenzial der Protonen-Magnetresonanzspektroskopie als zusätzliches Diagnoseinstrument für progressive Multiple Sklerose. Darüber hinaus wird das noch ungenutzte Potenzial multivariater Ansätze zur Untersuchung der in vivo-Stoffwechselsignaturen von Multipler Sklerose und ihren verschiedenen Phänotypen hervorgehoben, insbesondere unter experimentellen Bedingungen, die die Trennung visuell überlappender, aber physiologisch unterschiedlicher Spektralsignale wie Glutamat und Glutamin ermöglichen.

Die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie ist eine experimentelle Technik mit geringer Empfindlichkeit, die in der Vergangenheit zu Ergebnissen von Stoffwechselstörungen bei Multipler Sklerose geführt hat, die bestenfalls subtil und inkonsistent waren8. Bemerkenswerterweise führte die Anwendung der aus dieser Methode allein gewonnenen Daten zu einer zufriedenstellenden Differenzierung zwischen progressiver Multipler Sklerose und Kontrolle sowie zwischen progressiver und schubförmig remittierender Multipler Sklerose in einer Kohorte, die eindeutig signifikante univariate Unterschiede zwischen den beiden erstgenannten Gruppen nur für zwei Metaboliten aufwies ( GABA und Glutamat) und zwischen letzterem nur eines (GABA)58. Unsere Klassifizierungspipelines unterschieden Patienten von Kontrollpatienten mit einer Klarheit, die über das subtile Ergebnismuster univariater statistischer Techniken hinausgeht, und demonstrierten die zusätzlichen Informationen, die multivariate Ansätze für Multiple-Sklerose-bedingte Anomalien in Konzentrationen kleiner Moleküle bieten, die durch Protonen-Magnetresonanzspektroskopie messbar sind. Der zusätzliche diagnostische Nutzen der gleichzeitigen Berücksichtigung mehrerer Stoffwechselsignale trifft möglicherweise insbesondere dann zu, wenn Daten von Gewebevoxeln beurteilt werden, die auf T1-gewichteten MR-Scans ohne Kontrast völlig normal erscheinen und von denen nicht erwartet werden kann, dass sie die schwerwiegenderen Anomalien zeigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zu verringertem N-Acetylaspartat, erhöhtem Cholin und Unterschieden im Makromolekül- und Lipidbeitrag zur spektralen Grundlinie, die zuvor für Gewebe berichtet wurden, das bereits sichtbar geschädigt ist8.

Zusammengesetzte Bildgebung und CSF-basierte Multiple-Sklerose-Diagnosestrategien haben in der gesamten Literatur über niedrige durchschnittliche Sensitivitäten und Spezifitäten berichtet14. Mindestens eine Untersuchung unter Verwendung der McDonald-Kriterien von 200161 einschließlich MR-Bildgebung einer Kohorte mit Verdacht auf Multiple Sklerose hat bei der Nachuntersuchung nach mehreren Jahren eine diagnostische Sensitivität und Spezifität von mehr als 80 % ergeben62, die Mehrzahl der getesteten bildgebenden Diagnostika hat diese Werte jedoch nicht überschritten Schwellenwerte63. Unser Ergebnis in unserem leistungsstärksten Hyperparameter-optimierten Klassifizierungsschema von 84 % Sensitivität und 74 % Spezifität bei der Unterscheidung zwischen progressiver und schubförmig-remittierender Multipler Sklerose auf der Grundlage ausgewählter Metabolitenkonzentrationen im normal erscheinenden präfrontalen Kortex allein überschreitet ebenfalls nicht die Norm nähert sich diesem Standard. Wichtig ist, dass dies trotz sehr kleiner Trainingsstichproben (N < 25 pro Gruppe ohne synthetische Überabtastung) unter Verwendung minimal transformierter, biologisch interpretierbarer Merkmale in einer Pipeline geschieht, die auf Überanpassung kontrolliert wird.

Dass die gemeldete Genauigkeit mit der Stichprobengröße abnimmt, was auf das gefährliche Potenzial einer Überanpassung in Modellen hinweist, die mit iterativen Lernmethoden erstellt wurden, wurde bereits in einer Literaturübersicht über die Anwendung maschinellen Lernens bei mehreren neurologischen Störungen gezeigt64. Dieselbe Überprüfung ergab, dass nur ein Fünftel der untersuchten Literatur zurückgehaltene Validierungssätze verwendete, für die Klassifizierungsparameter nicht optimiert waren. Die vorliegende Studie gehört per se nicht dazu, da wir einen begrenzten Bereich von Modell-Hyperparametern optimiert und eine Merkmalsauswahl basierend auf Kreuzvalidierungsgenauigkeiten durchgeführt haben, die über den gesamten Datensatz gepoolt wurden, obwohl das gesamte Training an Fällen durchgeführt wurde, die vollständig von den Fällen getrennt waren ausgehaltene Validierungen. Angesichts der geringen Anzahl optimierter Variablen (nur eine für den durchweg leistungsstärksten Modell-QDA) und der (ab)gewählten Funktionen stellte eine Überanpassung jedoch kein Problem dar. Darüber hinaus wurden alle drei endgültigen Modelle, die auf den Klassifizierungsdatensatz für schubförmig-remittierende versus progressive Multiple Sklerose abgestimmt waren, anschließend auf einen ähnlichen, aber unterschiedlichen 7-Tesla-1H-MRS-Datensatz angewendet, um Personen mit entweder posttraumatischer Belastungsstörung oder schwerer Depression von diesen zu unterscheiden gesunde Kontrollen, die eine vergleichbare (> 70 % Sensitivität und Spezifität) anhaltende Validierungsleistung nur unter Verwendung einer maßgeschneiderten Merkmalsauswahl ohne weitere Hyperparameter-Abstimmung ergeben65,66. Während eine detaillierte Darstellung dieser Analysen den Rahmen dieses Manuskripts sprengt und in den referenzierten Quellen zu finden ist, stützt eine vergleichbare Modellleistung auf diesem vollständig durchgehaltenen unabhängigen Testsatz die Annahme, dass es sich bei den vorliegenden Ergebnissen nicht um einfache Artefakte einer Überanpassung handelt.

Die Klassifizierungsgenauigkeit zur Unterscheidung von schubförmig-remittierender oder allgemeiner Multipler Sklerose von der Kontrollgruppe auf der Grundlage der in dieser Studie gemessenen Metaboliten lag nur wenige Prozentpunkte über der Wahrscheinlichkeit (50 %), während mindestens ein Klassifikator zwischen progressiver und schubförmig-remittierender Multipler Sklerose bestand erreichte nahezu die 80 %-Schwelle der Sensitivität und Spezifität, die zuvor für einen diagnostischen Biomarker empfohlen wurde15. Dieses Ergebnismuster zeigt nicht nur, dass die hier verwendete Pipeline nicht zwangsläufig zu einer Überanpassung bei Datensätzen führt, denen klare Signale fehlen, sondern unterstreicht auch eine phänotypspezifische Heterogenität bei Multipler Sklerose, betrachtet durch die Linse der hier gemessenen Metaboliten. Dieser Vorschlag deckt sich mit früheren Berichten über diskrepante, normal erscheinende Anomalien des Hirngewebes einzelner Metaboliten bei Patienten mit schubförmig-remittierender und fortschreitender Multipler Sklerose67,68,69 um die Notwendigkeit einer gezielten Untersuchung des Fortschreitens der Multiplen Sklerose im Gegensatz dazu oder parallel dazu weiter hervorzuheben , Rückfall, und nicht Multiple Sklerose als verdinglichter Monolith. Dasselbe Argument lässt sich im Prinzip auf unsere eigene Zusammenführung von sekundärer und primärer Progression zu einer einzigen Kategorie der progressiven Multiplen Sklerose übertragen, was aufgrund der begrenzten Stichprobengröße zugegebenermaßen eine Einschränkung der vorliegenden Studie darstellt.

Unsere Ergebnisse deuten auch auf durchweg unterschiedliche Beiträge bestimmter Metaboliten zur Trennung der Subtypen der schubförmig-remittierenden oder progressiven Multiplen Sklerose von der Kontrollgruppe und voneinander hin. Es wurde insbesondere gezeigt, dass Myoinositol und Glutamat durchweg zu den wichtigsten Metaboliten zur Unterscheidung von schubförmig-remittierender und progressiver Multipler Sklerose aus der Kontrollgruppe gezählt wurden, sowohl einzeln als auch als einzelne Krankheitskategorie. Im Gegensatz dazu gehörten Gesamtcholin, Glutathion und Glutamin zu den drei wichtigsten Merkmalen für mindestens zwei der drei Klassifikatoren, die progressive von schubförmig-remittierender Multipler Sklerose unterscheiden, jedoch nie (Gesamtcholin oder Glutathion) oder nur einmal (Glutamin) in allen Fällen Die drei Modelle trennen jeden Multiple-Sklerose-Patienten von der Kontrollgruppe. Es ist von entscheidender Bedeutung, die Wichtigkeit von Merkmalen innerhalb eines einzelnen Modells nicht zu überinterpretieren, insbesondere nicht bei Modellen mit geringer Basisgenauigkeit, anhand derer dieser Parameter berechnet wird. Diese Muster wurden jedoch konsistent über mehrere Modellfragen und -typen hinweg beobachtet, darunter auch solche mit Genauigkeiten von mehr als 70 %.

Die Gültigkeit der Angabe getrennter Glutamat- und Glutaminkonzentrationen aus 1H-MRS-Experimenten bei Feldstärken unter 7 Tesla ist umstritten, da bereits zuvor nachgewiesene spektrale Überlappungen bei diesen Feldern selbst unter den reinen Spektralbedingungen, die Simulationen bieten, nachgewiesen wurden70. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese beiden Metaboliten, zumindest wenn sie zusammen mit anderen durch 1H-MRS messbaren Verbindungen betrachtet werden, bei der Charakterisierung der Gemeinsamkeiten im Vergleich zu den Unterschieden zwischen den kortikalen Stoffwechselsignaturen in vivo bei schubförmig-remittierender und progressiver Multipler Sklerose unterschiedlich gewichtet sein können. Diese Ergebnisse unterstreichen daher erneut die dringende Notwendigkeit, spektroskopische Untersuchungen zur Rolle von Glutamat in der Pathophysiologie der Multiplen Sklerose unter Bedingungen durchzuführen, die eine eindeutige Trennung von Glutamat von Glutamin ermöglichen, insbesondere angesichts einer Literatur, die weiterhin ein relatives Fehlen solcher Untersuchungen zeigt8.

Es wurde argumentiert, dass sowohl die Phänotypen der rezidivierenden als auch der progressiven Multiplen Sklerose serielle, parallele oder anderweitig miteinander verbundene Mechanismen sowohl bei der Entzündung als auch bei der Neurodegeneration widerspiegeln71 und dass die diffus verstärkte Manifestation der letzteren besonders relevant für den progressiven Zustand sein könnte, unabhängig davon, ob primär oder sekundär72. Eine mögliche Folgerung unserer Feststellung, dass präfrontale 7-Tesla-1H-MRS-sichtbare Metabolitenkonzentrationen ausreichten, um progressive, aber nicht unspezifische oder rezidivierend-remittierende Multiple Sklerose im Vergleich zur Kontrolle zu identifizieren, könnte daher sein, dass diffuse entzündliche und neurodegenerative Veränderungen für unsere Methoden eher sichtbar als fokal waren entzündliche in den untersuchten normal erscheinenden kortikalen Voxeln. In dem Maße, in dem solche Gewebeveränderungen möglicherweise nicht perfekt mit strikt „rezidivierend-remittierend“ oder „progressiv“ gekennzeichnet sind, kann die multivariate Bewertung der Signaturen von 1H-MRS-sichtbaren Metaboliten auf der Grundlage detaillierterer Ansichten zu noch höheren Genauigkeiten in Bezug auf feinere Untergruppen führen klinische Präsentation, z. B. Einbeziehung zusätzlicher Qualifikationsmerkmale in Bezug auf Aktivität und Fortschritt gemäß den 2013 überarbeiteten Definitionen der klinischen Kurse für Multiple Sklerose73. Darüber hinaus könnten solche 1H-MRS-Biomarker möglicherweise physiologisch und klinisch bedeutsamere Untergruppen gemeinsamer Krankheitsmechanismen, Prognose und angemessener Behandlung widerspiegeln (z. B. Patienten mit progressiver Multipler Sklerose, die eine gewisse entzündliche Krankheitsaktivität zeigen und eine erwartete Reaktion auf bestimmte krankheitsmodifizierende Therapien im Vergleich dazu zeigen). diejenigen ohne offensichtlichen Rückfall, die dies möglicherweise nicht tun) als die hier verwendeten Kategorien.

Ein Faktor, der für zukünftige Erweiterungen dieser 1H-MRS-basierten Methoden im Hinblick auf jeglichen Anspruch auf direkten diagnostischen Nutzen zusätzlich erwähnt werden muss, ist die Berücksichtigung von Positivkontrollen, die einen klinisch realistischen Bereich von Differenzialdiagnosen repräsentieren, die in der vorliegenden Studie, bei der nur gesunde Teilnehmer berücksichtigt wurden, als Negativ angesehen werden Kontrolle und Patienten mit einem anderen Phänotyp der Multiplen Sklerose als begrenzte Positivkontrolle fehlen natürlich. Die geringe Spezifität für Multiple Sklerose gegenüber anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist eine Einschränkung beispielsweise der Serum- oder Plasma-Neurofilament-Leichtkette (NfL) als diagnostischem Biomarker im Gegensatz zu prognostischem oder behandlungswirksamem Biomarker74, auch wenn parallele Entwicklungen bei maschinellem Lernen und Netzwerktechnologien anders sind Verbesserung der Durchführbarkeit automatisierter blutbasierter Tests im routinemäßigen Point-of-Care-Einsatz75.

Allein auf der Grundlage der in vivo protonenmagnetresonanzspektroskopischen Metabolitenkonzentrationen, die aus normal erscheinenden frontalen Kortexvoxeln bei 7 Tesla abgeleitet wurden, konnte progressive Multiple Sklerose von schubförmig-remittierender Multipler Sklerose oder Kontrolle mit einer Sensitivität und Spezifität von nahezu oder mehr als 70 % unterschieden werden . Im Gegensatz dazu konnten schubförmig-remittierende Multiple Sklerose oder beide Subtypen der Multiplen Sklerose, zusammengefasst in einer einzigen Klassifizierung, mit dem gleichen Ansatz nicht genau von der Kontrollgruppe unterschieden werden. Während weitere Schritte zur klinischen Umsetzung eine umfassendere Replikation dieser Ergebnisse unter Einbeziehung klinisch vielfältigerer Kontrollgruppen erfordern, zeigen unsere Ergebnisse das Potenzial multivariater statistischer Klassifikatoren für die Anwendung auf die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie als zusätzliches Diagnoseinstrument für progressive Multiple Sklerose multivariater Ansätze zur Erforschung in vivo metabolischer Signaturen verschiedener Multiple-Sklerose-Phänotypen, insbesondere unter Ultrahochfeldbedingungen, die die Trennung wichtiger Spektralsignale wie Glutamat und Glutamin ermöglichen.

Metabolitenspektren wurden wie bereits berichtet58 von einem einzelnen 27 cm3 großen kubischen Voxel im präfrontalen Kortex mit einem 7-T-Kopfscanner (Varian Medical Systems, Inc., Palo Alto, CA, USA) am Yale University Magnetic Resonance Research erhalten Mitte (MRRC) mit aktiv abgeschirmten Gradienten und Shims nullter bis dritter Ordnung. Spin-Handhabung und Signalempfang wurden über eine speziell angefertigte Achtkanal-Transceiver-Hochfrequenz-Kopfspule erreicht, wie zuvor ausführlich für ein ähnliches Protokoll beschrieben57. Kurz gesagt, STimulated Echo Acquisition Mode mit kurzer Echozeit (STEAM; Echozeit TE 10 ms, Wiederholungszeit TR 3 s, Mischzeit TM 50 ms, Inversionszeit TI 300 ms) und Halblokalisierung durch adiabatische selektive Refokussierung (sLASER; TE 72 ms). , TR 3 s) mit J-Differenzbearbeitung (JDE) für GSH (bei 4,56 ppm, um 2,95 ppm 7'CH2 zu isolieren) und GABA (bei 1,89 ppm, um 3,01 ppm 4CH2 zu isolieren) Sequenzen wurden speziell für die VnmrJ-Software geschrieben. Zusätzlich wurden die Wasserunterdrückung durch das CHEmical Shift Selective (CHESS)-Modul in allen Sequenzen, die Unterdrückung des Außenvolumens durch quaderförmige Sättigungsbänder in STEAM und die Inversionswiederherstellung zur Unterdrückung von Makromolekülen in STEAM und JDE-GABA sLASER eingesetzt. B0-Shim-Koeffizienten bis dritter Ordnung wurden auf Gradientenechobildern (TE 3,8, 4,0, 4,3, 5,3, 6,8 ms) in B0DETOX76 berechnet, und B1-Phasen-Shimming wurde durch die firmeneigene Software IMAGO erreicht, geschrieben in MATLAB (v. 2013b, MathWorks, Natick, MA, USA).

STEAM und mindestens eine J-Differenz-Erfassung wurden für 68 von 72 ursprünglichen Studienteilnehmern58 abgeschlossen, so dass Gruppen mit fortschreitender Multipler Sklerose übrig blieben (N = 19; 6 primäre, 13 sekundäre; 11 Frauen, 8 Männer; 55 ± SD 8,3 Jahre alt; Zeit seit der ersten MS-Diagnose 20 ± 13 Jahre), schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (N = 25; 17 Frauen, 8 Männer; 45 ± 13 Jahre alt; Zeit seit der ersten MS-Diagnose 9 ± 7 Jahre) und gesunde Kontrollpersonen ohne Multiple Sklerose ( N = 24; 15 Frauen, 9 Männer; 43 ± 15 Jahre alt). Alle Teilnehmer gaben vor dem Scannen ihre Einverständniserklärung zur Studieneinschreibung ab, und alle experimentellen Verfahren wurden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und gemäß dem Protokoll Nr. 1107008743 des Yale School of Medicine Human Investigation Committee und dem Protokoll AAAQ9641 des Columbia University Institutional Review Board durchgeführt.

Die Spektralverarbeitung wurde in der 1H-MRS-Analyse-Freeware INSPECTOR77,78 durchgeführt, wie zuvor ausführlich beschrieben58,79. Kurz gesagt, Signale von einzelnen Empfangskanälen wurden mithilfe wasserununterdrückter Referenzen80 auf Wirbelströme korrigiert, phasen- und frequenzabgeglichen und mit Gewichtung nach Empfangskanalempfindlichkeiten gemittelt81. Aufsummierte Metabolitenspektren waren phasengleich nullter Ordnung, wurden jedoch vor der direkten Quantifizierung oder dem Abgleich zwischen summierten Bearbeitungsbedingungen für die Berechnung des Differenzspektrums, sofern zutreffend, nicht abgeschnitten, mit Nullen aufgefüllt oder linienverbreitert.

Die spektrale Quantifizierung wurde durch lineare Kombinationsmodellierung mit Basisspektren-Dichtematrix erreicht, die in SpinWizard82 unter Verwendung zuvor veröffentlichter chemischer Verschiebungs- und J-Kopplungswerte83,84 simuliert wurde. Zu den Basissätzen gehörten Ascorbat, Aspartat, Cholin, Kreatin, GABA, Glycerophosphocholin, Glutathion, Glutamat, Glutamin, Glycin, Myoinositol, N-Acetylaspartat, N-Acetylaspartylglutamat, Phosphocholin, Phosphokreatin, Phosphorylethanolamin, Scylloinositol und Taurin. Die Basissätze der GSH-J-Differenzspektren umfassten Glutathion und N-Acetylaspartat, während die GABA-J-Differenzspektren GABA, Gesamt-N-Acetylaspartat, Glutamat und Glutamin verwendeten (Abb. 1). Die spektrale Quantifizierung wurde in LCModel85 durchgeführt und die Präzision für jede Basisfunktionsanpassung mithilfe der unteren Cramér-Rao-Grenzen86 bewertet. Absolute Quantifizierungsschätzungen für Gesamt-N-Acetylaspartat (N-Acetylaspartat plus N-Acetylaspartylglutamat), Gesamtcholin (Cholin, Phosphocholin und Glycerophosphocholin), Glutamat, Glutamin, Myoinositol, Glutathion und GABA wurden durch Normalisierung mit 10 mM erreicht Voxelkonzentration des Gesamtkreatins (Kreatin und Phosphokreatin). Die Gesamt-N-Acetylaspartat-, Gesamtcholin-, Myoinositol- und Glutamatkonzentrationen wurden mithilfe signifikanter linearer Regressions-Betas auf das Alter der Probanden korrigiert, berechnet aus der Kontrollkohorte, wie zuvor beschrieben58. Diese sieben Metabolitenkonzentrationen wurden als Eingabemerkmale für jede Klassifizierungspipeline verwendet. Alle Teilnehmer dieser Analyse verfügten über vollständige STEAM- und GSH-Datensätze; Bei zwei Probanden (einem Kontrollpatienten und einem Patienten mit progressiver MS) fehlten GABA-Konzentrationen, die vor der Analyse als Durchschnitt ihrer jeweiligen Klassen interpoliert wurden.

Alle Klassifizierungspipelines wurden in Python 3.7 entwickelt und gemäß den in Scikit-learn87 bereitgestellten Funktionen implementiert.

Die Kreuzvalidierungsgenauigkeiten wurden über alle Läufe für jede Klassifizierungspipeline gemittelt. Darüber hinaus wurden die Betriebseigenschaften des Empfängers für jeden Algorithmus angenähert, indem Sensitivitäten und Spezifitäten für jeden der N(N − 1) Kreuzvalidierungsläufe aufgezeichnet wurden. Sensitivität (wahre positive Klassifizierungen gegenüber allen echten positiven Ergebnissen) und Spezifität (wahre negative Klassifizierungen gegenüber allen echten negativen Ergebnissen) wurden über alle Klassifizierungen berechnet. Der Modellfehler wurde zusätzlich als Präzision, Erinnerung und deren Zusammensetzung F1 oder 2(Präzision × Erinnerung)/(Präzision + Erinnerung) angegeben, wobei Präzision der Anteil der positiven Klassifikationen ist, die wahr waren, und Erinnerung der Anteil der positiven Fälle, die wahr waren wurden identifiziert. Bei jedem Provokationstest im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde Multiple Sklerose als positive Klassifizierung definiert; In der Frage „schubförmig versus progredient“ wurde die schubförmige Multiple Sklerose als positiv für die Berechnung der oben genannten Statistiken definiert.

Die Merkmalsauswahl wurde an hyperparameteroptimierten Modellen durchgeführt und bestand aus einer rekursiven Merkmalseliminierung entsprechend der Permutationsbedeutung. Die Bedeutung der Permutation ist proportional zur Verringerung der Modellgenauigkeit, wenn die Zuordnung zwischen Merkmalswerten und Klassifizierungen durch Randomisierung unterbrochen wird88. Ausgehend von hyperparameteroptimierten Modellen, die alle sieben Metaboliten beibehalten, wurde das Merkmal mit der niedrigsten Permutationsbedeutung entfernt und die LOOCV-Leistung über den gesamten Datensatz neu berechnet. Die Eliminierung von Merkmalen wurde fortgesetzt, solange das resultierende Modell im Vergleich zum Original eine überlegene Leistung (höhere durchschnittliche LOOCV-Genauigkeit und/oder Fläche unter der Betriebscharakteristik des Empfängers) aufwies.

Alle Gruppenstatistiken werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen angegeben, sofern nicht anders angegeben. Die Modellgenauigkeiten wurden über Klassifizierungsfragen hinweg mit einem in MATLAB (Version 2018a, MathWorks, Natick, MA, USA) erstellten Student-t-Test89 mit zweiseitigem Signifikanztest und einem α von 0,05 verglichen.

Die extrahierten Feature-Sets, die während der aktuellen Studie analysiert wurden, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Besonderer Dank gilt Frau Yvette Strong vom Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) sowie dem Ärzte- und Pflegepersonal des Yale-New Haven Hospital Interventional Immunology Center für ihre gewissenhaften Bemühungen bei der Rekrutierung von Teilnehmern. Die Anerkennung für die Softwareunterstützung in der Spektralanalyse geht an Robin A. de Graaf, Ph.D. an der Yale University und experimentelle Planung für die Datensatzerfassung dank Christina Azevedo, MD, und Daniel Pelletier, MD, an der Yale University und der University of Southern California. Diese Forschung wurde vom Stipendium „In Vivo Metabolomics of Oxidative Stress with 7 Tesla Magnetic Resonance Spectroscopy“ (RG 5319) der National Multiple Sclerosis Society (NMSS) unterstützt; Dies wurde außerdem durch den CTSA-Zuschuss Nr. UL1 TR000142 vom National Center for Advancing Translational Science (NCATS), Bestandteilen der National Institutes of Health (NIH) und der NIH-Roadmap für medizinische Forschung ermöglicht. Für den Inhalt sind ausschließlich die Autoren verantwortlich und geben nicht unbedingt die offizielle Meinung des NIH wieder.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Kelley M. Swanberg und Abhinav V. Kurada.

Department of Biomedical Engineering, Columbia University Fu Foundation School of Engineering and Applied Science, 351 Engineering Terrace, 1210 Amsterdam Avenue, Postleitzahl: 8904, New York, NY, 10027, USA

Kelley M. Swanberg, Abhinav V. Kurada und Christoph Juchem

Abteilung für Radiologie und biomedizinische Bildgebung, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Kelley M. Swanberg, Hetty Prinsen & Christoph Juchem

Abteilung für Radiologie, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

Christoph Juchem

Abteilung für Neurologie, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Christoph Juchem

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KMS und AVK haben gleichermaßen zum Manuskript beigetragen. KMS befasst sich mit der Erfassung und Verarbeitung experimenteller Daten, der statistischen Analyse und dem Verfassen von Manuskripten; AVK beschäftigt sich mit statistischer Analyse und Manuskriptbearbeitung; HP beschäftigte sich mit der experimentellen Datenerfassung und -verarbeitung sowie der Bearbeitung von Manuskripten; CJ beschäftigte sich mit experimenteller Datenerfassung und Manuskriptbearbeitung.

Korrespondenz mit Kelley M. Swanberg.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Swanberg, KM, Kurada, AV, Prinsen, H. et al. Multiple-Sklerose-Diagnose und Phänotypidentifizierung durch multivariate Klassifizierung von In-vivo-Metabolitenprofilen des frontalen Kortex. Sci Rep 12, 13888 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-17741-8

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Eingegangen: 03. Oktober 2021

Angenommen: 29. Juli 2022

Veröffentlicht: 16. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17741-8

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