PNIPAM/Hexakis als wärmeempfindliches Arzneimittelabgabesystem für biomedizinische und pharmazeutische Anwendungen

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 14363 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Viele Technologien, von Ansätzen zur Arzneimittelverabreichung bis hin zu Tissue-Engineering-Zwecken, beginnen, von der einzigartigen Fähigkeit „intelligenter Polymere“ zu profitieren. Als Sonderfall haben thermoempfindliche Hydrogele großes Potenzial, z. B. in Aktoren, Mikrofluidik, Sensoren oder Medikamentenabgabesystemen. Hier wird die Beladung von Doxorubicin (DOX) mit dem neuartigen wärmeempfindlichen Polymer N-Isopropylacrylamid (PNIPAM) und seinen Copolymeren untersucht, um die Arzneimittelwirksamkeit von Doxorubicin an der Zielregion des Tumors zu erhöhen. Daher ermöglicht ein rationales Design, das auf der Verwendung klassischer Molekulardynamik (MD) und wohltemperierter Metadynamiksimulationen basiert, die Vorhersage und das Verständnis des Verhaltens thermoresponsiver Polymere bei der Beladung des Hexakis-Nanokanals mit DOX bei 298 und 320 K Darüber hinaus untersucht diese Arbeit die Wirksamkeit dieses Wirkstoffträgers für die Freisetzung von DOX als Reaktion auf Reize wie Temperaturschwankungen und Änderungen des physiologischen pH-Werts. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass das Hexakis-Polymer-Komposit in der Lage ist, DOX bei neutralem pH-Wert zu adsorbieren, und dass durch die Erhöhung der Temperatur der simulierten Systeme von 298 auf 320 K die Stärke der intermolekularen Anziehung abnimmt. Darüber hinaus zeigten die erhaltenen Ergebnisse der MD-Simulation, dass die dominierende Wechselwirkung zwischen DOX und Hexakis in den Systemen DOX/Polymer/Hexakis der Lennard-Jones-Term (LJ) ist, der auf die Bildung einer starken π-π-Wechselwirkung zwischen Adsorbat und Substrat zurückzuführen ist Oberfläche. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass es zu einer stärkeren Aggregation der DMA-Ketten um die Hexakis und zur Bildung stärkerer Bindungen mit DOX kommt. Die Ergebnisse der wohltemperierten Metadynamiksimulationen zeigten, dass die Reihenfolge der Einführung von Wirkstoff und Polymer in das System ein entscheidender Faktor für das Schicksal des Adsorptions-/Desorptionsprozesses ist. Insgesamt erklären unsere Ergebnisse das temperaturabhängige Verhalten der PNIPAM-Polymere und die Eignung des Polymer-Hexakis-Trägers für die Doxorubicin-Abgabe.

Poly(N-isopropylacrylamid) (PNIPAM)-Polymer ist eines der am häufigsten verwendeten und gründlich untersuchten temperaturempfindlichen Polymere1,2,3,4. Die Temperaturreaktion von Polymeren ist sowohl für das grundlegende Verständnis der Polymerphysik als auch für technische Anwendungen wichtig5,6. PNIPAM-Polymer weist eine untere kritische Lösungstemperatur (LCST) von etwa 310 K (37 °C)7,8 auf. Unterhalb der LCST ist es im Wasser vollständig löslich und wird in der Wasserphase oberhalb der LCST weniger löslich oder zerfällt sogar. Da diese LCST nahe der Temperatur liegt, bei der die meisten physiologischen Prozesse ablaufen, macht sie PNIPAM zu einem vielversprechenden Material für die Entwicklung gezielter Arzneimittelabgabesysteme9,10,11. In der Krebsbehandlung wird das PNIPAM-Polymer im Allgemeinen verwendet, um die Wechselwirkung zwischen biologischer Wahrnehmung und Zielzellen bei verschiedenen Temperaturen oder pH-Werten von 12,13,14 zu untersuchen. Um das LCST-Verhalten dieser Polymere sowie die Wirkung der Polymerkette auf die Arzneimittelbeladung, die Arzneimittelfreisetzung und die Zellabgabe zu verstehen, haben Forscher mehrere Studien durchgeführt. Tucker und Stevens15 untersuchten die Polymerkettenlänge (im Bereich von 3–30 mer) in Abhängigkeit von der Übergangstemperatur für ein einzelnes syndiotaktisches PNIPAM-Polymer und fanden die Existenz höherer LCST für kürzere Ketten. Reza Maleki et al.16 untersuchten die Auswirkung der Kettenlänge des wärmeempfindlichen N-Isopropylacrylamid-Polymers auf die Kohlenstoffnanoröhre als Arzneimittelabgabesystem für die Beladung mit Doxorubicin (DOX) mithilfe klassischer Molekulardynamiksimulationen (MD). Ihre erzielten Ergebnisse zeigten, dass PNIPAM mit einer Kettenlänge von 15 Mer in Abgabesystemen stabiler und wirksamer ist als das PNIPAM-Polymer mit höherer Kettenlänge, basierend auf der Energie und Struktur des Systems. Vatti et al.17 untersuchten mithilfe von Molekulardynamiksimulationen die Löslichkeit von Doxorubicin in drei verschiedenen Polymeren, nämlich Poly(N-isopropylacrylamid), Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon. Ihre Arbeit legte nahe, dass die 15-mer-Länge von PNIPAM in Arzneimittelabgabesystemen am stabilsten und wirksamsten ist. Mithilfe der theoretischen Studien berichteten Murti et al.18, dass PNIPAM-gepfropftes Graphenoxid (GO) bei Wechselwirkungen mit dem Krebszellprotein einen „An“/„Aus“-Oberflächenzustand um seinen LCST herum erzeugt. Tatsächlich stabilisiert die Anwesenheit des PNIPAM-Monomers das System aufgrund der Wechselwirkung zwischen den Nukleobasen und GO. Darüber hinaus haben Shiddiky und Mitarbeiter19 Immunosensoren auf PNIPAM-Polymerbasis hergestellt, die eine reversible Oberfläche zur Erkennung von Krebsproteinen im menschlichen Serum bieten. In jüngerer Zeit haben Aleman und Mitarbeiter20 halbinterpenetrierte Nanogele (NGs) entwickelt, die aus einem Netz aus Poly (N-PNIPAM) und dendritischem Polyglycerin (dPG) bestehen, das ein SIPN (semi-interpenetrierendes Netzwerk) enthält. Ihre Ergebnisse zeigten, dass das PNIPAM-Polymer eine Thermoreaktivität bietet und als Stabilisator wirkt. Darüber hinaus erhöht der Zusammenbruch des PNIPAM-Polymers den Kontakt zwischen den intrinsisch leitenden Polymerketten (ICPs), verbessert die Ladungsübertragungsprozesse und erleichtert die Wechselwirkung mit der Elektrodenoberfläche. Neben vielen Studien zum reinen PNIPAM-Polymer wurden auch Untersuchungen zu seinen Copolymeren durchgeführt und brachten interessante Erkenntnisse21,22,23,24,25. Unter den verschiedenen ringförmigen Makrozyklen sind Hexakis-Strukturen (m-PE) mit starren Grundgerüsten und nicht verformbaren Hohlräumen von besonderem Interesse26,27. Diese Strukturen bestehen aus Oligo-(m-phenylenethylen)-Einheiten mit streng definierten Innen- und Außendurchmessern, die allgemein als nützliche biokompatible Materialien bekannt sind28. In unseren früheren Studien29,30 wurde zum ersten Mal durch MD-Simulationen und Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie (DFT) gezeigt, dass Hexakis (m-PE) einen Selbstorganisationsprozess durchläuft, um eine nanoröhrenförmige Struktur zu bilden, die neu sein kann biokompatibler Sensor für Arzneimittelverabreichungssysteme. Doxorubicin, das als Modell für ein Krebsmedikament dient, ist eines der zuverlässigsten konventionellen Chemotherapeutika31,32. Viele Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von Nanoträgern zur Verabreichung des Chemotherapeutikums DOX als adjuvante Therapie die Toxizität dieses Wirkstoffs verringert und seine Wirksamkeit erhöht33,34,35. Darüber hinaus ist die Entwicklung neuer Therapiestrategien zur Ungiftigkeit und selektiven Abgabe von DOX an Tumore von großer Bedeutung. Im Vergleich zu den herkömmlichen Drug-Delivery-Systemen (DDS) liegen die Vorteile des Smart DDS auf der Hand. Nanokomposite sind in der Nanobiotechnologie von großem Interesse, da sie gute multifunktionale Eigenschaften aufweisen. Bisher wurden verschiedene Arten von Nanokompositen erfolgreich entwickelt, und jedes Modell kann für unterschiedliche Anwendungen eingesetzt werden. Andererseits kann das Nanokomposit für die kontrollierte Freisetzung von Arzneimitteln verwendet werden, und eine Kombination davon mit Nanopartikeln kann ein vielversprechendes Werkzeug für die gezielte Arzneimittelabgabe sein. Beispielsweise arbeiten Gupta et al.36 an der Synthese und Anwendung des Nanokomposits Polysorbat/Eisenmolybdophosphat (PS/FMP). Darüber hinaus wird das PS/FMP-Nanokomposit als Vehikel zur Arzneimittelabgabe für die gezielte oder systemische Abgabe von Methylcobalamin-Arzneimitteln verwendet. Ihre erzielten Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit der Arzneimittelverkapselung und die Wirksamkeit der Arzneimittelbeladung etwa 35,2 % bzw. 60,4 % betragen. Die Freisetzung von Methylcobalamin wird bei pH 9,4 > pH 7,4 > Kochsalzlösung (pH 5,7) > pH 2,2 festgestellt. Basierend auf ihren Ergebnissen ist das PS/FMP-Nanokomposit ein vielversprechendes multifunktionales Nanokomposit. Daher werden in der vorliegenden Studie klassische (MD) und wohltemperierte Metadynamiksimulationen durchgeführt, um Hexakis-PNIPAM-Nanokomposit als geeigneten Träger für die DOX-Abgabe zu untersuchen. Um die Auswirkung von Temperaturabhängigkeitsprofilen von Polymeren auf die PNIPAM-Eigenschaften und die Arzneimittelabgabe zu untersuchen, werden zwei unterschiedliche Temperaturen für PNIPAM und zwei seiner Copolymere berücksichtigt und sechs Simulationen mit der Beladung von DOX zusammen mit 10-mer-Polymeren durchgeführt auf der Oberfläche von Hexakis-Nanoröhren. Darüber hinaus wurde der DOX-Freisetzungsmechanismus von DMA/Hexakis, wobei DMA das stabilste Polymer ist, unter sauren Bedingungen untersucht. Zu diesem Zweck wurden das PNIPAM-Oligomer und zwei seiner Copolymere, nämlich NIPAAm-Codimethylacrylamid (p(NIPAAm-co-DMA)), (hier kurz DMA genannt) und pNIPAAm-co-Acrylamid (p(NIPAAm-co-Am)) verwendet. ), (hier kurz Am genannt), werden bei 298 und 320 K verwendet. Zur Analyse dieses attraktiven Trägers werden die Wechselwirkungsenergien, der Gyrationsradius, die radiale Verteilungsfunktion und die freie Energielandschaft untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie können einen guten und neuartigen Einblick in die optimale Verwendung von PNIPAM-Polymeren für die kontrollierte Freisetzung von DOX-Arzneimitteln liefern. Da die Tumorumgebung eine höhere Temperatur aufweist als der Rest des Körpers, können temperaturempfindliche Polymere an diesem Punkt in der Regel Medikamente freisetzen. Durch die Untersuchung des Hexakis-Polymers als Träger wird diese Frage beantwortet: Ist Hexakis-Polymer ein geeigneter Kandidat für die kontrollierte Freisetzung von DOX und die Arzneimittelfreisetzung nach einem Temperaturanstieg in Krebstumoren?

Die anfängliche Struktur der Hexakis-Nanoröhre wird aus den endgültigen Gleichgewichtssimulationen unserer vorherigen Simulationsstudie29 erhalten, die zehn Ringe aus Hexakis-Makrozyklen (m-PE) enthält. Das PNIPAM-Polymer und zwei seiner Copolymerketten (jede Kette enthält zehn Wiederholungsmonomere) werden mit der Gauss View-Software37 erstellt und auf der DFT-Theorieebene (m062x/6–31G ∗)38,39,40 mit dem Gaussian09-Paket optimiert Programm41. Der M06-2X-Ansatz wurde von Truhlar und Mitarbeitern entwickelt, wobei diese Methode die auf der DFT-Ebene fehlende Dispersionsenergie durch einen empirischen Term des gedämpften Paarpotentials abdeckt. Es kann festgestellt werden, dass das M06-2X-Funktional als geeignete Methode zur Beurteilung der Genauigkeit der Geometrierelaxationen und verwandter Parameter verwendet werden kann. Tatsächlich kann das M06-2X-Funktional sowohl elektrostatische als auch Dispersionswechselwirkungen durchführen. Darüber hinaus werden die partiellen Atomladungen für das PNIPAM und sein Copolymer durch Anpassen des elektrostatischen Potentials mithilfe der CHELPG-Methode berechnet, wie sie im Gaussian09-Code implementiert ist. Die Ergebnisse der optimierten Strukturen werden in den MD-Simulationen genutzt. Schema 1 zeigt die 2D-Darstellungen der Polymerketten, des DOX-Moleküls und des Hexakis-Rings. Um die Auswirkungen von PNIPAM und seinem Copolymer auf die Adsorption von DOX-Molekülen auf der Hexakis-Oberfläche zu bewerten, werden drei Simulationssysteme wie folgt betrachtet: (PNIPAM/DOX/Hexakis) System A, (Am/DOX/Hexakis) System B und (DMA). /DOX/Hexakis) System C. Diese Systeme werden jedoch bei Temperaturen unterhalb (298 K) und oberhalb (320 K) der LCST untersucht. Darüber hinaus wird der Mechanismus der „Freisetzung“ der Arzneimittelmoleküle von der Trägeroberfläche bei saurem pH-Wert untersucht, um den pH-Wert der Tumorumgebung nachzuahmen. Für den Aufbau dieses Systems wird die endgültige Konfiguration des DOX-DMA-Hexakis-Komplexes aus dem Beladungssystem bei 298 K ermittelt und anschließend werden alle Amingruppen von DOX und DMA protoniert (PDMA/PDOX/Hexakis) System D) . Darüber hinaus ist es erwähnenswert, dass der Protonierungsgrad für Poly(PNIPAM-co-DMA)-Polymer, das zur Nachahmung von pH-Änderungen verwendet wird, etwa 49,97 % beträgt. In jedem System befindet sich eine bestimmte Anzahl von Polymerketten und DOX-Molekülen mit unterschiedlichen Ladungsanteilen etwa 20 Å von der Oberfläche der Hexakis-Nanoröhre entfernt. Dieser Abstand wird gewählt, um den Effekt anfänglicher Konfigurationen zu vermeiden. Die Simulationsboxen werden ausreichend groß gewählt, um eine Verzerrung der periodischen Randbedingungen zu verhindern. Die Simulationstrajektorien werden mit dem Programm Visual Molecular Dynamics (VMD)42 visualisiert. Abbildung 1 zeigt ein Beispiel der anfänglichen Simulationsbox (vor jedem Simulationslauf).

Die Darstellungen der Polymerketten, des DOX-Moleküls und des Hexakis-Rings.

Links: Die ersten Schnappschüsse der DOX-Polymer-Hexakis-Systeme. Farbcode DOX: vdW cyan, Polymer: CPK violett, Hexakis: silber. Die Ionenmoleküle sind der Übersichtlichkeit halber nicht dargestellt. Rechts: Momentaufnahme der DMA-Polymerketten für 10-mer (Rückgrat-Kohlenstoffatome von CH2 sind violett dargestellt).

Alle MD-Simulationen in dieser Arbeit werden mit dem GROMACS-Simulationspaket43 durchgeführt. Kraftfeldparameter für DOX, Hexakis und Polymere werden dem CHARMM-Kraftfeld44 entnommen. Für Wassermoleküle wird das TIP3P-Modell verwendet. Um die korrekte biologische Umgebung nachzubilden und die untersuchten Systeme zu neutralisieren, wird den Simulationsboxen 0,15 M Natriumchlorid zugesetzt. Zunächst wird die Energie in jedem System mithilfe des Algorithmus für den steilsten Abfall minimiert, um alle schlechten Kontakte im System zu entfernen. In der nächsten Stufe wird jedes System schrittweise in 500 ps unter den NVT-Bedingungen auf 310 K erhöht und bei 310 K für weitere 1000 ps bei konstantem Druck p = 1 bar unter NPT-Bedingungen äquilibriert. Für diese beiden Äquilibrierungsläufe werden die Systeme über einen Berendsen-Thermostat gekoppelt. Abschließend werden Produktionsläufe für 60-ns-MD-Simulationen mit periodischen Randbedingungen durchgeführt und ein Zeitschritt von 1,5 Femtosekunden übernommen. Für die Produktionsläufe werden der Nosé-Hoover-Thermostat und der semiisotrope Parrinello-Rahman-Barostat zur Temperatur- bzw. Druckregelung eingesetzt. Es muss erwähnt werden, dass der Berendsen-Thermostat bei einem kleinen Wert von τ (z. B. τ = 0,01 fs) äußerst effizient ist, um ein System auf die Zieltemperatur zu entspannen. Aber sobald das System das Gleichgewicht erreicht hat, sollte τ erhöht werden, um einen guten Gleichgewichtslauf zu erreichen, und es könnte wichtiger sein, ein korrektes kanonisches Ensemble zu untersuchen. Daher ist die erweiterte Nose-Hoover-Methode für den Produktionslauf geeignet. Zur Behandlung von Van-der-Waals-Wechselwirkungen wird ein Grenzwert von 1,4 nm angewendet, und die weitreichenden elektrostatischen Wechselwirkungen werden mit der Particle Mesh Ewald (PME)-Methode45 behandelt.

Darüber hinaus werden wohltemperierte Metadynamiksimulationen durchgeführt, um die freie Energieoberfläche (FES) mithilfe von Gromacs 2019.2 zu erhalten, das mit dem Plugin PLUMED Version 2.5.246 über sum_hills-Tools gepatcht wurde. Für die untersuchten Systeme wird die 3D-FES-Landschaft als Funktion der Abstände zwischen den Schwerpunkten (COMs) von A und Hexakis (CVDOX–Hexakis = d1) und zwischen Hexakis und DMA (CVDOX–DMA = d2) im Neutralzustand untersucht pH-Wert bei 298 und 320 K und saurer Zustand bei 298 K. Die anfängliche Höhe und Breite für Gaußsche Hügel, die alle 500 Zeitschritte abgeschieden werden, mit einem Bias-Faktor von 15, eingestellt auf 1,0 kJ/mol und einer Breite von 0,25 A °. In jedem System lief die Simulation 60 ns lang, um das globale Minimum im Gleichgewichtszustand zu erreichen. Das genaue globale Minimum für jeden Satz von FES-Landschaften wird bestimmt und als Grundlage für die Berechnung der 2D-Kurven der freien Energie verwendet. In diesen Querschnitten wird, sobald das Medikament als in seinem globalen Minimum fixiert betrachtet wird, der COM des DMA in Bezug auf den Träger verschoben. Das gleiche Muster wird wiederholt, um eine 2D-Kurve für das Medikament abzuleiten. Insgesamt werden drei einzelne 3D-Landschaften und sechs 2D-Kurven erhalten und erkundet. Weitere Details zu den wohltemperierten Metadynamik-Simulationen finden Sie im Abschnitt „Ergebnisse und Diskussion“. Einzelheiten zu allen simulierten Systemen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Um die Rolle des PNIPAM-Polymers und zweier Arten seiner Copolymere bei der Auslösung der Wechselwirkung zwischen den DOX-Molekülen und Hexakis-Nanoröhren zu bewerten, werden die MD-Simulationen bei Temperaturen unter und über LCST bei 298 K bzw. 320 K durchgeführt. Da Tumorzellen einen sauren pH-Wert haben, wurde auch der DOX-Freisetzungsmechanismus aus dem DMA-Hexakis unter sauren Bedingungen untersucht. Schnappschüsse der Ladesysteme nach 60 ns MD-Simulation sind in Abb. 2 dargestellt. Diese Abbildung zeigt, dass die Polymerketten bei 298 K annähernd linear sind und mit den DOX-Molekülen interagieren, wodurch sie nahe an der Trägeroberfläche bleiben. Bei 320 K befinden sich die Polymerketten in einem kugelförmigen Zustand und umgeben die Arzneimittelmoleküle und verhindern, dass sie direkt mit der Trägeroberfläche interagieren, was dazu führt, dass sich DOX-Moleküle in den Polymerketten überlappen. Wie in Abb. 2 deutlich zu sehen ist, neigen die Am/DMA-Copolymerketten eher dazu, Komplexe mit den Hexakis zu bilden und zeigen eine entsprechende Aggregation auf der Hexakis-Nanoträgeroberfläche als reines Polymer. Es ist erwähnenswert, dass diese Copolymere auch bei Temperaturen oberhalb der kritischen Temperatur eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung zeigen. Darüber hinaus sind DMA-Ketten stabiler und können dadurch die DOX-Wirkstoffe besser abdecken und bei 298 K eine stabilere DOX-DMA-Hexakis-Struktur bilden. Mit anderen Worten: Alle DOX-Moleküle sind während der gesamten Simulation relativ stabil das Vorhandensein von DMA-Ketten und interagieren mit der Oberfläche der Hexakis-Nanoröhre durch π-π-Stapelung und Wasserstoffbrückenbindungen.

Schnappschüsse der Ladesysteme nach 60 ns MD-Simulation. Farbcode DOX: vdW cyan, Polymer: CPK violett, Hexakis: silber. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind die Ionen und Wassermoleküle nicht dargestellt.

Dieser Befund kann durch die Bestimmung des Gyrationsradius (Rg) für das PNIPAM-Polymer und seine beiden Copolymere bei 298 K bzw. 320 K bestätigt werden. Der Rg wird verwendet, um die Gesamtänderungen in der Form und Kompaktheit der Polymerstrukturen in untersuchten Systemen abzuschätzen, die mit der folgenden Gleichung berechnet werden können:

Dabei ist mi die Masse des Atoms i und ri der Abstand des Atoms i vom Massenschwerpunkt des Polymers. Der Gyrationsradius der Simulationssysteme PNIPAM–DOX–Hexakis, Am-DOX–Hexakis, DMA–DOX–Hexakis und PDMA/PDOX/Hexakis ist in Abb. S1, Unterstützende Daten, dargestellt. Wie in dieser Abbildung gezeigt, ist der Gyrationsradius bei 298 K höher als bei Rg bei 320 K, was darauf hindeutet, dass das PNIPAM-Polymer und seine beiden Copolymere in Bezug auf 298 K kompakter über LCST sind. Die Dynamik des Gyrationsradius bei 298 K wurde deutlich ähnliche Längen während der Simulationszeit und beginnen mit Rg = 4,09 nm. Nach etwa 10 ns Simulationen begann die Linearität des Rg bei 320 K auf etwa 4,07 und 4,06 nm zu sinken, während er bei 298 K (~ 4,10 nm) ausgedehnter und flexibler dargestellt wird. Tatsächlich umfassen die PNIPAM- und Am/DMA-Polymere sich wiederholende Einheiten hydrophiler und hydrophober Gruppen, wodurch sie je nach Temperatur in eine wasserlösliche oder unlösliche Ordnung umgewandelt werden können. Dementsprechend können PNIPAM-Polymere aufgrund der Konformationsänderungen von der flexiblen Spirale in einen kugelförmigen Zustand eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung und der Arzneimittelabsorption spielen. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren experimentellen Ergebnissen der mit PNIPAM-Polymeren funktionalisierten GO-Oberfläche überein (93, 94). Durch die Anordnung von PNIPAM auf dem GO-Träger kann ein globulärer Zustand über LCST (310,7 K) sowie ein Spulenzustand unter LCST (298 K) induziert werden. Es ist zu beachten, dass die niedrigsten und höchsten signifikanten Rg-Reduktionen für DMA-Copolymer bei 298 K bzw. 320 K verzeichnet werden, was auf die höchste Anreicherung dieses Polymers um Arzneimittelmoleküle und die Nanoträgeroberfläche hindeutet und auch die höchste Arzneimittelfreisetzung aufweist.

Da die nichtkovalenten Wechselwirkungen an der Beeinflussung der Bindungsaffinität beteiligt sind, werden die Wechselwirkungsenergien zwischen verschiedenen Komponenten jedes Systems Analysen unterzogen und in Tabelle 2 angegeben. Die negativen Werte der Bindungsenergie weisen auf die spontane Natur des Adsorptionsprozesses hin. In allen untersuchten Systemen beruht die Adsorption von Arzneimittelmolekülen auf der Hexakis-Oberfläche hauptsächlich auf vdW-Wechselwirkungen, die auf die π-π-Stapelwechselwirkungen zwischen den aromatischen Gruppen von DOX und den Hexakis-Ringen zurückgeführt werden können, wie in Tabelle 2 dargestellt. Die gemittelte Wechselwirkung Die Energien für die letzten 10 ns jeder der sieben MD-Simulationen sind ebenfalls in Abb. 3 projiziert.

Die durchschnittlichen Coulomb-, Van-der-Waals- und Gesamtwechselwirkungsenergien zwischen verschiedenen Komponenten der untersuchten Systeme.

Diese Abbildung zeigt, dass die Gesamtwechselwirkungsenergien für alle untersuchten Systeme bei 320 K niedriger sind als bei 298 K, was auf eine stärkere Wechselwirkung zwischen den DOX-Molekülen und der Hexakis-Nanoröhre bei 298 K hindeutet. Dies kann aufgrund der stärkeren Bindungsregion dazwischen verstanden werden Die DOX- und Hexakis-Oberfläche wird durch die abstimmbare Oberfläche von PNIPAM stimuliert, wenn es sich im Spulenzustand bei einer Temperatur befindet, die niedriger als LCST ist. Den Ergebnissen zufolge betragen die Werte der vdW-Energien für DOX in DOX/DMA/Hexakis − 338,69, − 203,14 und − 211,25 kJ/mol bei T = 298, 320 K bzw. im protonierten System. Solche Ergebnisse könnten durch die Berücksichtigung verschiedener Beiträge erklärt werden; (i) mit steigender Temperatur; Die Wechselwirkung zwischen DMA und der Hexakis-Oberfläche wird verringert, was zur Folge hat, dass sich die Struktur des Polymers bei hoher Temperatur in einen globaren Zustand ändert und die DOX-Wechselwirkung mit DMA und der Trägeroberfläche sowohl durch elektrostatische als auch durch VdW-Wechselwirkungen minimiert wird. (ii) Unter der Protonatbedingung sorgen die CNH-Gruppen von DMA und DOX für abstoßende Wechselwirkungen untereinander sowie mit der Nanoträgeroberfläche, aber die Abstoßungsrate ist viel geringer als bei steigender Temperatur. Daraus lässt sich schließen, dass die Erhöhung der Temperatur von Polymeren ein wichtiger Faktor bei der Wirkstofffreisetzung ist. Das PDMA könnte jedoch auf saure Bedingungen mit Protonierung reagieren und in der Folge eine erhöhte Hydrophilie und Schwellung der Polymerstruktur hervorrufen, was zur Freisetzung des Arzneimittels führt. Darüber hinaus deuten die pH- oder Temperatur-Arzneimittelfreisetzungsprofile darauf hin, dass das PNIPAM und zwei seiner Copolymere, die auf dem Hexakis-Nanoträger geladen waren, eine kontrollierte Freisetzung als Reaktion auf die verschiedenen simulierten Mikroumgebungen ermöglichten. Studien zur temperaturabhängigen Freisetzung von DOX-DMA-Hexakis zeigten eine langsamere Freisetzung von Arzneimitteln unterhalb der LCST und eine anhaltende Freisetzung oberhalb der LCST. Da die Seitenketten von Copolymeren hydrophobere Methylgruppen (−CH3) aufweisen, wurde bei diesen Polymeren die Wechselwirkung mit Wassermolekülen am stärksten reduziert. Aus diesem Grund sind die Wechselwirkungen zwischen DMA/Am-Copolymeren und Wassermolekülen geringer als bei PNIPAM und interagieren stärker mit DOX-Molekülen. Aus diesem Ergebnis kann gefolgert werden, dass ein derart unterschiedlicher Entquellungsprozess von PNIPAM im Vergleich zu dem seiner Copolymere in unseren Simulationen die Zuverlässigkeit der Simulationsmethoden bestätigt.

Die Wasserstoffbindung (HB) zwischen zwei Atomen ist als Donor-Akzeptor-Paar mit einem Winkel kleiner als 30° definiert. Die Anzahl der Polymer-Wasser- und Polymer-DOX-Wasserstoffbrückenbindungen ist in Abb. S2 für die drei Simulationen unterhalb und oberhalb der LCST dargestellt. Wie oben erwähnt, besteht die Struktur des PNIPAM-Polymers und seines Copolymers aus sich wiederholenden Einheiten hydrophiler und hydrophober Gruppen, was es ihnen ermöglicht, je nach Temperatur eine wasserlösliche oder unlösliche Ordnung anzunehmen und von der Spule in einen kugelförmigen Zustand überzugehen. Wie Abb. S2 zeigt, führt das PNIPAM-Polymer zu einer höheren Anzahl an Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Lösungsmittel und Polymer, während dieses Polymer die geringste Anzahl an HB mit DOX-Molekülen aufwies. Im Gegensatz dazu ist die Bildung von HB zwischen DMA/Am-Copolymeren und Lösungsmittel geringer als bei PNIPAM und weist mehr HB mit DOX-Molekülen auf. Da die Seitenketten von Copolymeren hydrophobere Methylgruppen (–CH3) aufweisen, wurde bei diesen Polymeren die Wechselwirkung mit Wassermolekülen am stärksten reduziert. Darüber hinaus wird oberhalb der LCST ein Anstieg der Anzahl von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wassermolekülen und Polymerketten beobachtet, was auf eine höhere Hydrophilie bei 320 K, eine bessere Polymerdispersion in Wasser, mehr Stabilität und wahrscheinlich weniger Aggregation um die Hexakis-Nanoröhre hindeutet. Im Simulationsprozess wird die Bildung der globulären Phase oberhalb der LCST beobachtet. Dieser Befund legt nahe, dass die Wasserstoffbrückenbindung zwischen Polymer und Wasser eine sehr wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Solvatisierung und der Hydrophilie des Polymers spielt, insbesondere oberhalb der LCST.

Das Profil der radialen Verteilungsfunktion (RDF) ist ein geeignetes Werkzeug zur Beschreibung der Verteilung von Gastmolekülen um eine Wirtsoberfläche. Dies ist eine weitere Möglichkeit, die Adsorptionsgeometrie des Liganden auf dem Substrat zu ermitteln, die die Wahrscheinlichkeit bestimmt, Partikel i um Partikel j in einer Funktion des Abstands (r) zu finden, der auf der Grundlage der folgenden Gleichung berechnet wird:

Die RDF-Muster verschiedener Komponenten der untersuchten Systeme und auch zwischen aktiven Zentren von DOX (aromatische, Glykol- und Aminteile) und DMA-Polymerketten sind in Abb. 4 dargestellt. Bei 298 K sind die höchsten Anreicherungen von DOX und DMA zu verzeichnen haben stärkere Wechselwirkungen mit dem Substrat und befinden sich 0,1 bis 0,8 nm von der Hexakis-Oberfläche entfernt, während der wahrscheinlichste Abstand für DOX und Am/PNIPAM zur Hexakis-Oberfläche bei etwa 0,7–0,5 bzw. 0,8–0,6 nm liegt ( siehe Abb. 4). Dieses Ergebnis zeigt, dass nach der Äquilibrierung alle DOX-Moleküle auf der Oberfläche von Hexakis im DOX-DMA-Hexakis-System positioniert sind, da das DMA-Polymer die DOX-Moleküle vollständiger bedeckte als die anderen. Mit anderen Worten: Diese Ergebnisse zeigten eine stärkere und stärker komprimierte Haftung von DOX-Molekülen an DMA im Vergleich zu anderen Polymeren. Eine genaue Betrachtung von Abb. 4 zeigt, dass bei 320 K die Wahrscheinlichkeit, Medikamente und Polymere zu finden, sowohl hinsichtlich der Nähe zur Oberfläche als auch der Menge geringer ist. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass die Gesamtenergien und L–J für alle untersuchten Systeme bei 320 K weniger als 298 K betragen und bei der hohen Temperatur die Polymerketten in einen globalen Zustand übergehen und ungefähr die Wirkstoffe freigesetzt werden. Darüber hinaus zeigt Abb. 4c, dass sich DOX unter sauren Bedingungen näher an der Trägeroberfläche befindet, jedoch in geringerer Menge vorhanden ist und sich etwas weiter vom Träger entfernt eine höhere Menge an Polymeren ansammelt.

Radiale Verteilungsfunktion der DOX- und Polymermoleküle um die Hexakis-Oberfläche in den untersuchten Systemen.

Im Allgemeinen legen Strukturanalysen, die unter Verwendung verschiedener dynamischer Korrelationsfunktionen wie Gyrationsradius, radiale Verteilungsfunktion (RDF) und HB durchgeführt werden, nahe, dass Hexakis-DMA (System C) im Vergleich zu zwei anderen der beste Träger bei Temperaturen über der LCST ist Systeme.

Um die freie Energielandschaft für den Prozess der gleichzeitigen Adsorption/Freisetzung von DOX und DMA auf der Hexakis-Oberfläche zu erkunden, werden drei verschiedene Serien wohltemperierter Metadynamik durchgeführt. Zunächst wird FES auf die kompetitive Adsorption von DOX neben DMA auf der Oberfläche von Hexakis-Nanoröhren bei 298 K untersucht. Anschließend wird der gleiche Prozess bei 320 K wiederholt und schließlich wird die endgültige Konfiguration der ersten Serie extrahiert und protoniert als Ausgangsmaterialien des Desorptionsprozesses bei 298 K verwendet (Abb. 5). Wie in Abb. 5, Tafel A zu sehen ist, wird das globale Minimum bei Abständen von d1 = 1,63, d2 = 1,66 nm mit − 185,74 kJ/mol freier Energie erreicht. Während sich der gleiche Vorgang bei 320 K wiederholt, kollabierte die freie Energie des globalen Minimums in etwas größerer Entfernung auf −152,82 (d1 = 1,78, d2 = 1,78 nm). Diese Ergebnisse können auf die wärmeempfindliche Natur des DMA zurückgeführt werden, die zu einer Verringerung der freien Adsorptionsenergie führt und auch die Freisetzung des Arzneimittels erleichtert. In gewissem Maße hängt dieses Merkmal mit dem Vorhandensein von Methylgruppen in der DMA-Struktur zusammen. Diese hydrophoben funktionellen Gruppen neigen dazu, sich bei T > LCST gegenseitig anzuziehen.

Links: Freie-Energie-Landschaft als Funktion von d1 und d2, die den Abstand des Massenschwerpunkts von DOX vom Massenschwerpunkt der Hexakis-Nanoröhre und der DMA-Polymerkette darstellen, Mitte: Freie-Energie-Oberfläche für Hexakis und verschiedene Orientierungen von DOX, Rechts: Freie Energieoberfläche für Hexakis bzw. verschiedene Orientierungen der DMA-Polymerkette.

Um das Verhalten des Komplexes in einer krebserregenden Umgebung weiter zu untersuchen, wird die protonierte Struktur der Endkonfiguration des Absorptionsprozesses bei 298 K einer Metadynamiksimulation für 60 ns unterzogen. Die Ergebnisse zeigten eine begrenzte Verringerung der freien Energie des Adsorptionskomplexes (−183,06 kJ/mol im Vergleich zu −185,74 kJ/mol bei der Adsorption). Dennoch veränderte sich die Koordination des COM der Moleküle gegenüber Hexakis merklich. Tatsächlich führt die Protonierung zu einer leichten Verringerung des Abstands von DMA in Bezug auf Hexakis (d1 = 1,55 im Vergleich zu d1 = 1,63 nm für die Adsorptionsform). Dies könnte auf eine Verbesserung der DMA-Adsorption an die Hexakis zurückzuführen sein, die ausschließlich durch Metadynamiksimulationen aufgedeckt wird. Diese Simulationen in einer sauren Umgebung zeigen jedoch eine Vergrößerung des Abstands des DOX-Moleküls vom Hexakis (d2 = 2,1), was auf eine Erleichterung der Freisetzung des Arzneimittels hindeuten könnte.

Eine andere Möglichkeit, die FES-Landschaft zu betrachten, besteht darin, die Auswirkungen zu bewerten, die die Reihenfolge der Einfügung von Molekülen auf die Kurven der freien Energie der untersuchten Prozesse haben könnte. Wenn man bedenkt, dass das DMA zuerst absorbiert wird und dann das Medikament als zweites Molekül eingefügt wird, wird die freie Energie des Systems mit abnehmender Entfernung allmählich negativer. Es ist erwähnenswert, dass es bei höheren Temperaturen eine Energiebarriere mit einer Höhe von etwa 80 kJ/mol gibt, die einerseits das absorbierte Molekül davon abhält, sich vollständig vom Träger zu lösen. Andererseits sind die Schwankungen in der Energie des Systems groß genug, um dem Molekül die Möglichkeit zu geben, diese Barriere langsam zu passieren. Dies ist auch ein Beweis für die thermosensitive Eigenschaft der untersuchten Polymere.

Wenn jedoch DMA als zweites Molekül in das System eingefügt wird, während DOX bereits absorbiert ist, führen Änderungen in der Position des Polymers zu einer begrenzten Variation der Oberfläche der freien Energie. Tatsächlich führt die Absorption von DMA in einer solchen Situation zu einer Verringerung der freien Energie des Systems um 30 kJ/mol. Es scheint, dass in einer Situation, in der DOX im Voraus auf Hexakis absorbiert wird, der Einbau von DMA zu einer unbemerkten Änderung der freien Energie des Systems führt. Mit anderen Worten: Die gleichzeitige Einfügung beider Moleküle führt zu besseren Ergebnissen, sowohl hinsichtlich der Adsorptions- als auch der Desorptionsprozesse.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, ein neues Verabreichungsvehikel auf Basis des Hexakis-Polymer-Verbundwerkstoffs zu entwerfen und zu bewerten und seine potenzielle Anwendung als innovatives Arzneimittelverabreichungssystem zu untersuchen. Zum ersten Mal werden die Hexakis-Polymer-Verbundwerkstoffe als duale pH- und wärmeempfindliche Abgabevehikel für das Krebsmedikament DOX mithilfe der MD- und Metadynamik-Simulationsmethode untersucht. Um die Wirkung wärmeempfindlicher Polymere auf das DOX-Abgabesystem zu untersuchen, werden daher drei verschiedene Arten von Trägern betrachtet; Hexakis–PNIPAM, Hexakis–Am und Hexakis–DMA. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass der Hexakis-Polymer-Träger ein geeigneter Träger für die Adsorption und Freisetzung von Doxorubicin sein könnte. Interessanterweise erweisen sich 10-mere Polymerkettenlängen von PNIPAM und seinen Copolymeren aufgrund der dynamischen Ergebnisse dieser Arbeit als geeignet für DOX-beladene Arzneimittelträger.

Die erhaltenen Wechselwirkungsenergien zeigten, dass die DOX-Moleküle bei 320 K im Vergleich zu 298 K eine geringere Wechselwirkung mit dem Hexakis-Polymer-Träger aufweisen, und dieser Befund wird durch die Rg- und RDF-Analysen bestätigt. Die Untersuchung des Gyrationsradius zeigte, dass die deutlichste Verringerung des Gyrationsradius bei 320 K statt bei 298 K auftrat, was auf die am stärksten komprimierte Aggregation der Polymermoleküle oberhalb der LCST hinweist. Darüber hinaus wurden die höchsten signifikanten Rg-Reduktionen für DMA-Copolymer verzeichnet, was auf die höchste Anreicherung dieses Polymers um Arzneimittelmoleküle und die Nanoträgeroberfläche hindeutet und auch die höchste Arzneimittelfreisetzung aufweist. Die Analyse der radialen Verteilungsfunktion zeigte eine stärkere und stärker komprimierte Haftung von DOX-Molekülen an DMA, da das DMA-Polymer die DOX-Moleküle vollständiger bedeckte als diese anderen Polymere. Außerdem zielte diese Studie darauf ab, die Eigenschaften der Hexakis-Nanoröhren für die Freisetzung von Doxorubicin zu verbessern. Daher wird die pH-abhängige Adsorption von DMA an Hexakis untersucht, um die Rolle der Protonierung bei 298 K zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass DMA, das titrierbare Seitenkettengruppen –N (CH3)2 aufweist, auf pH-Änderungen durch Protonierung reagiert der Seitenketteneinheiten. Die erhaltenen Ergebnisse lassen darauf schließen, dass ein neutraler pH-Wert für die Adsorption von DOX auf dem Hexakis-Polymer-Komposit günstig ist und dass bei saurem pH-Wert der Wirkstoff von der Oberfläche des Trägers freigesetzt wird. Die Ergebnisse der wohltemperierten Metadynamiksimulation zeigten, dass die Reihenfolge der Einführung von Arzneimittel und Polymer in das System eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung des Schicksals des Adsorptions-/Desorptionsprozesses spielt. In diesem Sinne ist DMA-Komposit mit Hexakis ein besserer Träger für die Arzneimittelabgabe. Insgesamt haben unsere MD- und Metadynamiksimulationen gezeigt, dass dieses Verhalten des Polymer-Hexakis-Verbundwerkstoffs ihn zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Entwicklung einer breiten Palette neuer Generationen intelligenter DDS macht. Als Empfehlung für weitere Studien kann Hexakis-Nanoröhre zusammen mit anderen Verbindungen, insbesondere Polymerkomponenten, als Arzneimittelträger verwendet werden. Es müssen weitere Schritte unternommen werden, um die Eigenschaften neuer Hexakis-Nanoröhren zu verbessern, die im kommerziellen Maßstab genutzt werden können.

Autoren können bestätigen, dass alle relevanten Daten im Artikel und/oder seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten sind.

Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/s41598-022-20711-9

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Samaneh Pasban & Heidar Raissi

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Korrespondenz mit Heidar Raissi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Pasban, S., Raissi, H. PNIPAM/Hexakis als wärmeempfindliches Arzneimittelabgabesystem für biomedizinische und pharmazeutische Anwendungen. Sci Rep 12, 14363 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18459-3

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Eingegangen: 11. April 2022

Angenommen: 11. August 2022

Veröffentlicht: 23. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18459-3

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